storia

1877

Dal punto di vista scientifico, i sintomi narcolettici sono stati descritti per la prima volta in Germania nel 1877 da Karl Friedrich Otto Westphal nel suo articolo "Eigenhümliche mit Einschlafen verbunden Anfälle." e un anno dopo da Hermann Emil Fischer. Indipendentemente l'uno dall'altro, entrambi riferiscono una perdita di forza muscolare durante il piacere e mettono in relazione queste crisi cataplettiche con l'insonnia. Entrambi i rapporti fanno anche riferimento a possibili fattori ereditari.

1880

Nel 1880, il neurologo e psichiatra francese Jean-Baptiste-Édouard Gélineau descrisse dettagliatamente due narcolettici con attacchi cataplettici, che già all'epoca distingueva chiaramente dalle crisi epilettiche.

Egli intitolò il suo articolo "De La Narcolepsie", dando così il nome alla malattia.

Il termine narcolessia è composto dalle parole greche narco (la "paralisi") e lepsis (la "crisi"). Tuttavia, la debolezza muscolare scatenata dalle emozioni è stata chiamata per la prima volta cataplessia da Leopold Löwenfeld nel 1902. Anche questa parola deriva dal greco e significa paralisi da spavento o rigidità da spavento.

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1917

Durante la Prima guerra mondiale, si diffonde in Europa la temuta epidemia di encefalite (1917-1927). La malattia virale spesso fatale encefalite letargica (meningite) inizia con febbre e agitazione. Dopo qualche settimana, il quadro clinico cambia: emergono letargia, stanchezza e soprattutto sonno eccessivo. Gli esami del tessuto cerebrale di pazienti deceduti mostrano che la meningite provoca cambiamenti nelle cellule del diencefalo. Allo stesso tempo, i sintomi individuali della narcolessia compaiono più frequentemente a seguito di lesioni cerebrali e come conseguenza traumatica della guerra. In questo periodo, il termine narcolessia viene spesso usato erroneamente per descrivere qualsiasi tipo di affaticamento.

1934

La ricerca moderna sulla narcolessia è iniziata nel 1934 con un documento completo di L. E. Daniels. Egli definisce la narcolessia descrivendo i quattro sintomi della cataplessia (cataplessia, paralisi del sonno, allucinazioni ipnagogiche e sonnolenza diurna).

1935

Un anno dopo, Frederic. A. Gibbs effettua i primi esami elettroencefalografici (EEG) durante il sonno.

In questo momento si ricorre a diverse terapie: Irradiazione della metà posteriore del cervello con raggi X, iniezione di aria ed estrazione del liquido cerebrospinale. L'efedrina viene utilizzata come unico rimedio efficace per la sonnolenza diurna fino al 1935, quando Myron Prinzmetal e Wilfred Bloomberg utilizzano per la prima volta le anfetamine come agente terapeutico.

1952

Nathaniel Kleitman è considerato il nonno della moderna ricerca sul sonno. Il suo libro "Sleep and Wakefulness", pubblicato per la prima volta nel 1939 e rivisto nel 1963, contiene oltre 4.000 riferimenti ed è tuttora un'opera standard della ricerca classica sul sonno. Nel 1952 si interessò ai movimenti oculari lenti e oscillanti che tipicamente accompagnano il processo di addormentamento. Egli incaricò il suo dottorando Eugene Aserinsky di studiare questo fenomeno in dettaglio.

I movimenti oculari vengono registrati come elettrooculogramma (EOG) da elettrodi cutanei fissati vicino agli occhi. Con grande sorpresa, Aserinsky rileva cambiamenti EOG nel mezzo del processo di sonno che corrispondono a movimenti oculari improvvisi e rapidi. Questa scoperta inaspettata è stata comprensibilmente accolta con scetticismo dal professor Kleitman, poiché fino ad allora si sapeva che i movimenti oculari rapidi si verificavano solo con i cambiamenti dello sguardo durante la veglia. L'osservazione diretta dei soggetti addormentati, tuttavia, conferma che gli occhi si muovono davvero sotto le palpebre chiuse. William C. Dement, allora studente di Kleitman e successivamente uno dei pionieri della moderna ricerca sul sonno, iniziò a studiare il fenomeno in modo sistematico. Negli anni successivi, è stato il primo a riferire che dopo il risveglio dalla fase di sonno con movimenti oculari rapidi, i soggetti sottoposti al test spesso riferiscono di aver sognato. Passa ancora un po' di tempo prima che diventi chiaro che i movimenti oculari rapidi durante il sonno sono più di una curiosa osservazione casuale. La comparsa di movimenti oculari rapidi in questa fase dà origine al termine sonno REM (Rapid Eye Movement Sleep), oggi comunemente utilizzato.

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1960

La scoperta che il sonno REM inizia nei narcolettici molto prima dopo l'addormentamento rispetto alle persone sane è stata pubblicata da Gerhard Vogel nel 1960. Egli interpreta l'addormentamento imperativo dei narcolettici come una conseguenza diretta delle fantasie da svegli, il cui contenuto proibito, secondo l'interpretazione dei sogni di Freud, può essere realizzato solo durante il sonno. Gerhard Vogel vede la sua ipotesi confermata dall'evidenza reale delle fasi REM che si verificano presto dopo l'addormentamento. In contrasto con queste tesi psicoanalitiche, che si sono diffuse dopo la seconda guerra mondiale, L. E. Daniels scrive in una lettera a Nathaniel Kleitman: "Sono molto interessato al loro punto di vista sul significato della narcolessia, poiché ho già concluso in studi precedenti che la narcolessia è una malattia organica. Sono quindi sconvolto dai tentativi recentemente pubblicati di spiegare la narcolessia come una malattia psicosomatica e una forma di fuga".

Nonostante l'interpretazione errata, la scoperta di Gerhard Vogel dell'alterazione del sonno REM nella narcolessia ha aperto la strada a nuovi impulsi di ricerca. Yoshihiro Hishikawa, ad esempio, studia le registrazioni EEG ed EOG durante la paralisi del sonno e le allucinazioni ipnagogiche. Il suo gruppo di ricerca conclude che i sintomi della narcolessia possono essere spiegati dal sonno REM temporalmente diverso. Ad esempio, non è la perdita di tono nel sonno REM a essere patologica, ma il momento in cui si verifica come cataplessia. Questa scoperta porta anche all'introduzione del Multiple Sleep Latency Test (MSLT) come standard per la diagnosi di narcolessia. Nel test di latenza multipla del sonno, il paziente deve sdraiarsi per dormire cinque volte durante il giorno per 20 minuti ogni volta. I narcolettici di solito si addormentano in meno di 8 minuti e sognano entro i primi 10 minuti. Questo può essere utilizzato per rilevare il tipico inizio prematuro del sonno REM.

1964

Il gruppo di ricerca di William C. Dement e Allan Rechtschaffen istituì la prima clinica per la narcolessia a Stanford, negli Stati Uniti, nel 1964, ma dovette essere chiusa un anno dopo perché la maggior parte dei pazienti non poteva permettersi la polisonnografia. Con l'aiuto del francese Christian Guilleminault, la clinica può essere riaperta nel 1970.

Michel Jouvet, professore di medicina sperimentale all'Università di Lione, è stato il primo a iniziare la ricerca sul ruolo dei neurotrasmettitori nel controllo del sonno. Le informazioni da una cellula nervosa all'altra vengono trasmesse per via chimica. Questo compito è svolto da sostanze messaggere chiamate trasmettitori. In frazioni di secondo, questi trasmettitori vengono rilasciati nei punti di contatto delle cellule nervose (sinapsi) e immediatamente trasportati via di nuovo. Le molecole proteiche (recettori) sulla superficie delle cellule nervose riceventi sono responsabili della trasmissione delle informazioni. Di conseguenza, sia i trasmettitori che i recettori devono essere presenti in quantità sufficiente e funzionale per una trasmissione impeccabile delle informazioni. Entrambi sono formati dalle cellule nervose stesse. Le istruzioni per farlo sono fornite dal materiale genetico (DNA).

Michel Jouvet giunge a nuove conoscenze attraverso una combinazione di metodi anatomici, fisiologici, farmacologici e biochimici. Sono le basi della sua teoria sulla regolazione del sonno, la cosiddetta teoria delle monoammine. Secondo questa teoria, le cellule nervose contenenti seotonina sono responsabili dell'innesco di un episodio di sonno REM, mentre le cellule contenenti noradrenalina e acetilcolina sono responsabili del processo di sonno REM vero e proprio. I ricercatori sul sonno e gli psichiatri Allan Hobson e Robert McCarley, che lavorano all'Università di Harvard, stanno approfondendo la questione. Si studia soprattutto il ruolo del neurotrasmettitore acetilcolina. Iniettano piccole quantità di una sostanza simile, ma ad azione più prolungata, attraverso cannule impiantate nel pons (ponte del cervello). L'iniezione ha un effetto spettacolare: le cavie cadono in uno stato simile al sonno REM per ore. Sulla base di questi studi, Allan Hobson e Robert McCarley concludono che le cellule contenenti acetilcolina, noradrenalina e serotonina si influenzano a vicenda. È attraverso queste interazioni neurotrasmettitoriali che si verifica anche il ciclo del sonno non-REM/REM. Come nel modello di Hobson e McCarley, anche la ricerca sui pazienti affetti da narcolessia mostra un'iperattività in alcune regioni cerebrali.

empre a metà degli anni Settanta, si verifica una svolta. Un giovane scienziato scozzese scopre inaspettatamente una nuova classe di sostanze endogene antidolorifiche nel cervello che hanno un effetto simile a quello dei noti antidolorifici oppio e morfina. Si chiamano encefaline ed endorfine e appartengono al gruppo chimico dei peptidi. Mentre in precedenza le funzioni cerebrali come il sonno e il dolore venivano studiate esclusivamente in relazione ai cambiamenti causati dai neurotrasmettitori, il rilevamento degli oppiacei endogeni nel cervello apre prospettive completamente nuove. L'idea che anche specifiche sostanze endogene possano essere coinvolte nella regolazione del sonno viene discussa seriamente dai principali ricercatori del sonno.

1975

Nel 1975 si tiene a Montpellier, in Francia, la prima conferenza internazionale sulla narcolessia. Durante questa conferenza, il sonno notturno disturbato è stato aggiunto come quinto sintomo caratteristico della tetrade. Da allora, la "pentade narcolettica" è stata generalmente accettata come definizione di narcolessia.

1981

Nel 1981, Yutaka Honda trova un'elevata correlazione tra la cataplessia e l'anti-catena di istocompatibilità leucocitaria HLA DR 2. Tuttavia, i risultati di vari studi internazionali mostrano notevoli differenze nella frequenza dei pazienti affetti da narcolessia con un marcatore HLA DR 2 positivo. Anche gli studi di Kazumosa Matsuki, Sverker Frederikson e Robert L. Rubin confutano l'ipotesi che la narcolessia sia una malattia autoimmune. Nelle malattie autoimmuni, il sistema immunitario dell'organismo attacca i propri tessuti. Solo l'individuazione di un gene simile - il marcatore HLA-DQB1*0602 - in (quasi) tutti i narcolettici, intensifica nuovamente la ricerca di un "gene della narcolessia".

Nei cani, invece, la genetica è autosomica recessiva. Si tratta di una forma di ereditarietà molto semplice in cui ogni cane che eredita il gene che causa la malattia da entrambi i genitori si ammala. Negli esseri umani, la modalità di ereditarietà è molto più complicata e non è affatto certo che il gene trovato nei cani sia alterato anche negli esseri umani. Solo pochissimi narcolettici sono noti per avere un cluster familiare. Anche nel caso di gemelli identici, di solito solo un gemello sviluppa la malattia, mentre l'altro rimane sano. Questi risultati suggeriscono che, sebbene una predisposizione sia ereditata negli esseri umani, un fattore esterno ancora sconosciuto è necessario per l'insorgere della malattia.

Oltre ai neurotrasmettitori "classici" (noradrenalina, seotonina, acetilcolina, ecc.), nel 1981 erano già note altre venticinque sostanze messaggere (peptidi) presenti nel cervello. Questi peptidi esercitano anche una funzione trasmissiva. Poiché di solito sono presenti solo in piccole quantità, sono difficili da individuare e si scoprono continuamente altri peptidi nel cervello. Recentemente, sono stati identificati anche sistemi di cellule nervose in cui un trasmettitore "classico" si presenta insieme a un peptide. Questa scoperta mette in discussione una legge della ricerca sul cervello che è stata a lungo considerata certa: in precedenza si presumeva che in una sinapsi non ci fosse più di un trasmettitore. Questo nuovo sviluppo manda in frantumi molte teorie apparentemente consolidate. Di conseguenza, la "mappa" chimica relativamente semplice del cervello, basata principalmente sulla teoria delle monoammine, sta diventando sempre più stratificata e complessa e le relazioni funzionali sempre più misteriose.

1998

Luis de Lecea e Shigeru Sakurai hanno scoperto l'orexina, nota anche come iprocretina, quasi contemporaneamente nel 1998. Poiché inizialmente si pensava che questo peptide appena scoperto avesse a che fare con la regolazione della fame e dell'appetito, è stato battezzato orexina. Orexi deriva dal greco e significa appetito.

Un gruppo di ricercatori guidati da Richard M. Chemelli e Masashi Yanagisawa a Dallas, in Texas, è riuscito ad allevare una razza di topi non in grado di produrre orexina attraverso una manipolazione genetica. Inizialmente, i ricercatori erano probabilmente un po' delusi perché non erano riusciti a rilevare alcun cambiamento importante nel comportamento alimentare degli animali. Solo un'osservazione più ravvicinata con una videocamera a infrarossi di questi animali notturni rivela uno strano cambiamento di comportamento. I topi dormono durante la fase di attività e di tanto in tanto sono colpiti da una breve paralisi, paragonabile a una crisi cataplettica. Nel complesso, questi animali mostrano un quadro molto simile alla narcolessia nell'uomo. Poiché i topi si riproducono molto rapidamente, questo modello animale offre la possibilità di condurre "studi di famiglia". Allo stesso tempo, i test sui farmaci sono più facili ed efficienti grazie al gran numero di topi.

1999

Quasi contemporaneamente ai risultati di Dallas, nel 1999 un altro gruppo di ricercatori guidato da Emmanuel J. Mignot dell'Università di Stanford ha scoperto che il recettore per l'orexina/ipocretina non è funzionale nei cani affetti da narcolessia. Sebbene l'orexina/ipocretina sia prodotta nel cervello degli animali, non può avere effetto sulle cellule nervose corrispondenti.

2001

Nel 2001, Jerôme M. Siegel e il suo gruppo di ricerca hanno anche dimostrato che nei narcolettici vi è una marcata riduzione dei neuroni che producono ipocretina (orexina) nel cervello. Al posto di questi neuroni, nei narcolettici si trova tessuto cicatriziale, mentre i neuroni produttori di melatonina immediatamente adiacenti rimangono normali. Ciò suggerisce che un processo degenerativo colpisce selettivamente i neuroni del cervello che producono ipocretina.

Il fatto che il neurotrasmettitore ipocretina svolga un ruolo importante anche in malattie molto più comuni, come l'obesità, fa sperare che vengano investiti fondi in questa ricerca.

Compilato dal Prof. Dr. med. Johannes Mathis e Christine Rüegg

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