La narcolepsie dans

Histoire

1771

Quelques documents isolés du 18e siècle décrivent des symptômes qui laissent supposer une maladie de narcolepsie. "Dans la crise qui m'a frappé au premier réveil d'un sommeil agité, j'avais toute ma conscience ... sauf que j'étais incapable de tout mouvement". C'est ainsi que le philosophe Moses Mendelssohn décrit une paralysie du sommeil en 1771 et que son contemporain Johann Heinrich Füssli traite ses rêves d'horreur en 1781 dans le tableau "The Nightmare".

The Nightmare Johann Heinrich Füssli | Quelle: wikipedia.org

The Nightmare Johann Heinrich Füssli | Quelle: wikipedia.org

1877

Les symptômes narcoleptiques sont décrits scientifiquement pour la première fois en Allemagne en 1877 par Karl Friedrich Otto Westphal dans son article "Eigenthümliche mit Einschlafen verbunden Anfälle." et un an plus tard par Hermann Emil Fischer. Indépendamment l'un de l'autre, tous deux font état d'une perte de la force musculaire en cas de plaisir et associent ces crises cataplectiques à l'insomnie. Les deux rapports font également référence à de possibles facteurs héréditaires.

1880

En 1880, le neurologue et psychiatre français Jean-Baptiste-Édouard Gélineau décrit en détail deux narcoleptiques souffrant de crises cataplectiques, qu'il distingue déjà clairement des crises d'épilepsie.  Jean-Baptiste-Édouard Gélineau | Quelle: wikipedia.org

Il intitule son article "De La Narcolepsie" et donne ainsi son nom à la maladie.

Le mot narcolepsie est composé des mots du grec ancien narco (la "paralysie") et le mot lepsis (la "crise"). Cependant, c'est Leopold Löwenfeld qui, pour la première fois en 1902, nomme cataplexie la faiblesse musculaire déclenchée par les émotions. Ce mot vient également du grec et signifie "paralysie par peur" ou "rigidité par peur".

Bildquelle: wikipedia.org

1917

Pendant la Première Guerre mondiale, la redoutable épidémie d'encéphalite (1917 - 1927) se propage en Europe. L'encéphalite léthargique, maladie virale souvent mortelle, débute par de la fièvre et de l'excitation. Après quelques semaines, le tableau clinique change : la léthargie, la fatigue et surtout le sommeil excessif passent au premier plan. Des examens du tissu cérébral de patients décédés révèlent que la méningite provoque des modifications des cellules du diencéphale. Parallèlement, certains symptômes de la narcolepsie apparaissent plus fréquemment à la suite de lésions cérébrales et comme conséquence traumatique de la guerre. A cette époque, le mot narcolepsie est souvent utilisé à tort pour décrire une quelconque fatigue.

1930

Dans sa description de l'encéphalite léthargique en 1930, le chercheur Constantin von Economo émet l'hypothèse d'un "centre d'éveil" dans l'hypothalamus antérieur et d'un "centre de sommeil" dans l'hypothalamus postérieur. Il écrit : "Il est très probable, mais non prouvé, que la narcolepsie décrite par Gélineau, Westphal et Redlich trouve son origine dans une maladie de l'hémisphère cérébral postérieur jusqu'ici inconnue". Il réfute ainsi l'hypothèse communément admise jusqu'à présent selon laquelle le sommeil n'est qu'un processus passif.

Dès les années 20, le neurologue Hans Berger tente pour la première fois de déduire des courants cérébraux de la surface du crâne. Avec de simples appareils d'enregistrement (un galvanomètre Edelmann et plus tard un galvanomètre à bobine Siemens), il examine si les courants électriques cérébraux peuvent être dérivés de la surface du crâne. Il utilise comme électrodes de dérivation des plaquettes d'argent qu'il colle sur le cuir chevelu. En 1929, il parvient à enregistrer sur des sujets éveillés des ondes régulières d'environ 10 oscillations par seconde, connues aujourd'hui sous le nom de rythme alpha. Les spécialistes doutent de l'authenticité des enregistrements et ignorent au début le premier encéphalogramme électronique (EEG). Ce n'est qu'après sa vérification par le physiologiste reconnu Lord Edgar Douglas Adrian en 1934 que sa découverte obtient la reconnaissance qu'elle mérite.

1934

Die moderne Narkolepsieforschung beginnt 1934 mit einer umfassenden Abhandlung durch L. E. Daniels. Er definiert die Narkolepsie durch eine Beschreibung von vier Kataplexie-Symptomen (Kataplexie, Schlaflähmungen, hypnagoge Halluzinationen und Tagesschläfrigkeit).

1935

Un an plus tard, Frederic. A. Gibbs effectue pour la première fois des examens électroencéphalographiques (EEG) pendant le sommeil.

À cette époque, différentes thérapies sont utilisées : Irradiation de l'hémisphère cérébral postérieur par des rayons X, injection d'air et prélèvement de liquide céphalorachidien. L'éphédrine est utilisée comme seul remède efficace contre la somnolence diurne, jusqu'à ce qu'en 1935 Myron Prinzmetal et Wilfred Bloomberg utilisent pour la première fois des amphétamines comme moyen thérapeutique.

1952

Nathaniel Kleitman est considéré comme le grand-père de la recherche moderne sur le sommeil. Son livre "Sleep and Wakefulness", paru pour la première fois en 1939 et révisé en 1963, contient plus de 4000 références bibliographiques et reste aujourd'hui encore un ouvrage de référence de la recherche classique sur le sommeil. En 1952, il commence à s'intéresser aux mouvements oculaires lents et oscillants qui accompagnent typiquement le processus d'endormissement. Il charge son doctorant Eugene Aserinsky d'étudier ce phénomène en détail. monitoring-on-a-brainwave-machine-24-april-1950 | Quelle: https://www.ssplprints.com/image/129449

Les mouvements oculaires sont enregistrés sous forme d'électrooculogramme (EOG) par des électrodes cutanées placées à proximité des yeux. À sa grande surprise, Aserinsky constate, au milieu du processus de sommeil, des modifications de l'EOG qui correspondent à des mouvements oculaires rapides et soudains. Cette découverte inattendue suscite le scepticisme du professeur Kleitman, car jusqu'à présent, les mouvements oculaires rapides n'étaient connus que pour les changements de regard pendant l'éveil. L'observation directe de sujets endormis confirme cependant que les yeux bougent effectivement sous les paupières fermées. William C. Dement, alors étudiant chez Kleitman et par la suite l'un des pionniers de la recherche moderne sur le sommeil, commence à étudier ce phénomène de manière systématique. Dans les années qui suivent, il est le premier à rapporter qu'après s'être réveillés du stade de sommeil avec des mouvements oculaires rapides, les sujets d'expérience font souvent état de rêves. Il s'écoule encore un certain temps avant qu'il ne devienne clair que les mouvements oculaires rapides pendant le sommeil sont plus qu'une curieuse observation fortuite. L'apparition de mouvements oculaires rapides à ce stade conduit à l'appellation de sommeil REM (Rapid Eye Movement Sleep), qui est aujourd'hui couramment utilisée.

Bildquelle: https://www.ssplprints.com/image/129449/monitoring-on-a-brainwave-machine-24-april-1950

1957

Robert E. Yoss und David D. Daly legen 1957 anhand von 241 Fällen die Kriterien zur Diagnose der Narkolepsie fest. Die "narkoleptische Tetrade" bezeichnet die aus vier Elementen bestehende Symptomkonstellation: Tagesschläfrigkeit, Kataplexie, Schlaflähmungen und hypnagoge Halluzinationen. Sie führen auch die Therapie mit Methylphenidat gegen die Tagesschläfrigkeit ein. Ritalin, welches aus diesem Wirkstoff besteht, ist seit 1959 in den USA und seit 1960 auch in Europa zugelassen. Kurz nach der Entdeckung von trizyklischen Antidepressiva im Jahre 1957, wendet das japanische Forscherteam Masayuki Akimoto, Yoshihito Honda und Jun C. Takahashi erstmals Imipramin gegen Kataplexien an. Sie beginnen somit die bis heute übliche Doppel-Therapie, welche aus Stimulanzien (gegen Schläfrigkeit) und Antidepressiva (gegen Kataplexien) besteht.

1960

Gerhard Vogel publie en 1960 la découverte selon laquelle le sommeil paradoxal commence beaucoup plus tôt après l'endormissement chez le narcoleptique que chez le sujet sain. Il interprète l'endormissement impératif des narcoleptiques comme la conséquence directe de fantasmes éveillés dont le contenu interdit ne peut être réalisé que pendant le sommeil, selon l'interprétation des rêves de Freud. Gerhard Vogel voit son hypothèse confirmée par la preuve effective des phases de sommeil paradoxal survenant tôt après l'endormissement. Contrairement à ces thèses psychanalytiques largement répandues après la Seconde Guerre mondiale, L. E. Daniels écrit dans une lettre à Nathaniel Kleitman : "Je suis très intéressé par votre point de vue sur la significativité de la narcolepsie, car j'ai déjà conclu dans des études antérieures que la narcolepsie est une maladie organique. Ainsi, les tentatives récemment publiées d'expliquer la narcolepsie comme une maladie psychosomatique et comme une forme de fuite me contrarient".

Malgré une interprétation erronée, la découverte de Gerhard Vogel sur l'altération du sommeil paradoxal dans la narcolepsie a ouvert la voie à de nouvelles impulsions de recherche. Ainsi, Yoshihiro Hishikawa étudie les enregistrements EEG et EOG pendant les paralysies du sommeil et les hallucinations hypnagogiques. Son groupe de chercheurs arrive à la conclusion que les symptômes de la narcolepsie peuvent être expliqués par le sommeil paradoxal qui varie dans le temps. Par exemple, ce n'est pas la perte de tonus pendant le sommeil paradoxal qui est de nature pathologique, mais le moment où elle se produit sous forme de cataplexie. Cette découverte conduit également à l'introduction du Multiple Sleep Latency Test (MSLT) comme standard pour le diagnostic de la narcolepsie. Lors du test de latence de sommeil multiple, le patient doit s'allonger pour dormir cinq fois pendant 20 minutes à chaque fois au cours d'une journée. Les narcoleptiques s'endorment généralement en moins de 8 minutes et rêvent dès les 10 premières minutes. Cela permet de mettre en évidence le début prématuré typique du sommeil paradoxal.

1964

Le groupe de chercheurs de William C. Dement et Allan Rechtschaffen crée la première clinique de narcolepsie à Stanford, aux États-Unis, en 1964, mais celle-ci doit être fermée un an plus tard, car la plupart des patients ne peuvent pas payer la polysomnographie. Grâce à l'aide du Français Christian Guilleminault, la clinique peut rouvrir en 1970.

1973

Dans les années 70, plusieurs races de chiens souffrant également de narcolepsie sont découvertes et décrites en 1973 par Charles .D. Knecht et Merrill M. Mitler. Par la suite, William C. Dement et Merill M. Mitler se constituent une petite colonie de chiens de différentes races. Aucune transmission génétique de la narcolepsie ne peut être mise en évidence chez les beagles et les caniches, en revanche, en 1976, des élevages de dobermans montrent un lien évident avec la transmission génétique. La recherche sur la narcolepsie chez les chiens montre certes de nombreuses similitudes avec la narcolepsie humaine, mais certains chercheurs doutent néanmoins qu'il s'agisse réellement de la même maladie en raison de différences importantes dans la transmission.

Narkolepsie bei Hunden.jpgMichel Jouvet, professeur de médecine expérimentale à l'Université de Lyon, est le premier à étudier le rôle des neurotransmetteurs dans le contrôle du sommeil. Les informations d'une cellule nerveuse à l'autre sont transmises par voie chimique. Cette tâche est assurée par des messagers, appelés transmetteurs. En une fraction de seconde, ces transmetteurs sont libérés aux points de contact des cellules nerveuses (synapses) et sont aussitôt évacués. Les molécules de protéines (récepteurs) à la surface des cellules nerveuses réceptrices sont responsables de la transmission des informations. Pour que la transmission des informations se fasse correctement, les transmetteurs et les récepteurs doivent donc être présents en quantité suffisante et fonctionnelle. Les deux sont produits par les cellules nerveuses elles-mêmes. Le mode d'emploi est fourni par le matériel génétique (ADN).

Michel Jouvet gelangt durch eine Kombination anatomischer, physiologischer, pharmakologischer und biochemischer Methoden zu neuen Erkenntnissen. Sie sind die Grundlagen seiner Theorie der Schlafregulation, die sogenannte Monoamintheorie. Gemäss dieser Theorie sind seotoninhaltige Nervenzellen für das Auslösen einer REM-Schlafepisode verantwortlich, hingegen noradrenalin- und acetylcholin-haltige Zellen für den eigentlichen REM-Schlaf-Ablauf. Die an der amerikanischen Harvard Universität tätigen Schlafforscher und Psychiater Allan Hobson und Robert McCarley verfolgen diese Frage weiter. Sie untersuchen vor allem die Rolle des Neurotransmittors Acetylcholin. Sie injizieren durch implantierte Kanülen im Pons (Brückenhirn) kleinste Mengen eines ähnlichen, aber länger wirkenden Stoffes. Die Injektion hat eine spektakuläre Wirkung: die Versuchstiere verfallen während Stunden in einen REM-Schlaf-ähnlichen Zustand. Aufgrund dieser Studien kommen Allan Hobson und Robert McCarley zum Schluss, dass sich acetylcholin-, noradrenalin- und serotonin-haltige Zellen gegenseitig beeinflussen. Durch diese Interaktionen der Neurotransmittern kommt auch der Non-REM-/REM-Schlaf-Zyklus zustande. Und wie im Modell von Hobson und McCarley zeigen auch Forschungen bei Narkolepsiepatienten eine Hyperaktivität in bestimmten Gehirnregionen.

Au milieu des années 1970, un tournant se produit. Un jeune scientifique écossais découvre de manière tout à fait inattendue une nouvelle classe de substances analgésiques endogènes dans le cerveau, dont l'effet est similaire à celui des analgésiques connus, l'opium et la morphine. Elles reçoivent le nom d'enképhaline et d'endorphine et appartiennent au groupe chimique des peptides. Alors que jusqu'à présent, les fonctions cérébrales telles que le sommeil et la douleur étaient exclusivement étudiées sous l'angle des modifications apportées par les neurotransmetteurs, la détection d'opiacés endogènes dans le cerveau ouvre des perspectives entièrement nouvelles. Ainsi, l'idée que des substances spécifiques produites par l'organisme pourraient également être impliquées dans la régulation du sommeil est sérieusement discutée par des chercheurs de premier plan dans le domaine du sommeil.

1975

En 1975, la première conférence internationale sur la narcolepsie a lieu à Montpellier, en France. Au cours de cette conférence, les troubles du sommeil nocturne sont ajoutés comme cinquième symptôme caractéristique de la tétrade. Depuis lors, la "pentade narcoleptique" est généralement considérée comme la définition de la narcolepsie.

1981

Yutaka Honda findet 1981 die hohe Korrelation zwischen Kataplexie und dem Histokompatibilitäts-Leukozyten-Antigain-HLA DR 2. Die Ergebnisse verschiedener internationaler Studien zeigen jedoch beträchtliche Unterschiede in der Häufigkeit von Narkolepsiepatienten mit einem positiven HLA DR 2-Marker. Und auch Studien von Kazumosa Matsuki, Sverker Frederikson und Robert L. Rubin widerlegen die Annahme, dass Narkolepsie eine autoimmune Krankheit ist. Bei autoimmunen Erkrankungen greift das Immunsystem des Körpers das eigene Gewebe an. Erst der Nachweis eines ähnlichen Genes - des HLA-DQB1*0602 Markers - bei (fast) allen Narkoleptikern, intensiviert erneut die Suche nach einem "Narkolepsie-Gen".

Die Genetik bei Hunden hingegen ist autosomal rezessiv. Es handelt sich dabei um eine sehr einfache Form der Vererbung, bei der jeder Hund erkrankt welcher von beiden Elternteilen das krankmachende Gen erbt. Beim Menschen ist der Vererbungsmodus um einiges komplizierter und es ist keineswegs sicher, dass das bei den Hunden gefundene Gen auch beim Mensch verändert ist. Nur bei den wenigsten Narkoleptikern ist eine familiäre Häufung bekannt. Auch bei eineiigen Zwillingen erkrankt meistens nur ein Zwilling, währenddem der andere gesund bleibt. Diese Erkenntnisse sprechen dafür, dass beim Menschen zwar eine Veranlagung vererbt wird, dass zusätzlich aber ein noch unbekannter äusserer Faktor nötig ist, damit die Krankheit zum Ausbruch kommt.

Zusätzlich zu den "klassischen" Neurotransmittern (Noradrenalin, Seotonin, Acetylcholin etc.) sind 1981 bereits fünfundzwanzig weitere im Gehirn vorkommende Botenstoffe (Peptide) bekannt. Diese Peptide üben ebenfalls eine transmittor-ähnliche Funktion aus. Da sie meist nur in geringen Mengen vorkommen, sind sie schwer nachzuweisen und ständig werden weitere Peptide im Gehirn entdeckt. Neuerdings wurden sogar Nervenzell-Systeme identifiziert, in welchen ein "klassischer" Transmittor zusammen mit einem Peptid vorkommt. Dieser Befund stellt ein seit langem als gesichert angesehenes Gesetz in der Hirnforschung in Frage: man nahm bisher an, dass in einer Synapse nicht mehr als ein Transmittor vorkommt. Diese neue Entwicklung erschüttert viele, scheinbar fest verankerte Theorien. Damit wird aber auch die vor allem auf der Monoamintheorie basierende, relativ einfache chemische "Landkarte" des Gehirns zunehmend vielschichtiger und komplexer und die funktionellen Zusammenhänge immer rätselhafter.

1998

Luis de Lecea und Shigeru Sakurai entdecken 1998 fast zeitgleich das Orexin, das auch als Hyprocretin bezeichnet wird. Da zunächst angenommen wurde, dass dieses neuentdeckte Peptid etwas mit der Regulation des Hungers und des Appetits zu tun hat, wurde es Orexin getauft. Orexi stammt aus dem Griechischen und bedeutet Appetit.

Eine Forschergruppe um Richard M. Chemelli und Masashi Yanagisawa in Dallas, Texas ist es gelungen durch Genmanipulation eine Mäuserasse zu züchten, die das Orexin nicht produzieren kann. Anfangs waren die Forscher wohl etwas enttäuscht, weil sie keine grossen Veränderungen im Essverhalten der Tiere feststellen konnten. Erst die genauere Beobachtung mit einer Infrarot-Videokamera dieser nachtaktiven Tiere zeigt eine merkwürdige Verhaltensänderung. Die Mäuse schlafen in ihrer Aktivitätsphase und immer wieder überfällt sie eine kurzzeitige Lähmung, vergleichbar mit kataplektischen Anfällen. Insgesamt zeigen diese Tiere ein Bild, das der Narkolepsie des Menschen sehr ähnlich ist. Da sich Mäuse sehr schnell vermehren, bietet dieses Tiermodell die Möglichkeit "Familien-Studien" durchzuführen. Gleichzeitig sind auch Tests von Medikamenten durch die hohe Anzahl von Mäusen einfacher und effizienter.

1999

Fast gleichzeitig mit den Ergebnissen aus Dallas, findet eine andere Forschergruppe um Emmanuel J. Mignot 1999 an der Stanford-University heraus, dass bei Hunden mit Narkolepsie der Rezeptor für das Orexin/Hypocretin funktionsuntüchtig ist. Das Orexin/Hypocretin wird zwar im Gehirn der Tiere produziert, es kann aber an den entsprechenden Nervenzellen nicht wirksam werden.

2001

Jerôme M. Siegel und sein Forscherteam weisen 2001 auch bei Narkoleptikern nach, dass eine deutliche Verminderung von Neuronen, welche Hypocretin (Orexin) im Gehirn produzieren, besteht. Anstelle solcher Neuronen findet er bei Narkoleptikern narbiges Gewebe, während unmittelbar daneben Melatonin produzierende Neuronen normal erhalten bleiben. Das deutet darauf hin, dass ein degenerativer Prozess selektiv die Hypocretin produzierenden Neuronen im Gehirn befällt.

Die Tatsache, dass der Botenstoff Hypocretin auch bei viel häufigeren Krankheiten wie dem Übergewicht eine grosse Rolle spielt, lässt hoffen, dass in diese Forschung Geld investiert wird.

Zusammengestellt von Prof. Dr. med. Johannes Mathis und Christine Rüegg


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